Nacido el 28 de setiembre de 1774, en lo que hoy es Chayanta, localidad de Bolivia. Apoya la causa revolucionaria desde su estallido, el 25 de mayo de 1809. Cuatro años atrás, había contraído matrimonio con Juana Azurduy, quien comparte sus mismos ideales. Ambos son perseguidos por las fuerzas del mariscal Nieto, después de haber sido derrotada la insurrección de 1809 que dirigía Pedro Murillo. En setiembre de 1810, ocupa Punilla, con 2000 indios y poco después, se vincula a Castelli. Interviene en la batalla de Huaqui (1811) y debe fugar, perseguido por las fuerzas del absolutista Goyeneche. De la derrota ha salido con sus bienes confiscados, pero ha logrado rescatar a la Juana y a sus hijos de manos del enemigo. En 1812, se incorpora al ejército del Norte, participando en las batallas de Tucumán y Salta, y aportando luego diez mil indios a las luchas de Vilcapugio y Ayohuma. A partir de entonces, vigoriza sus fuerzas y se establece en La Laguna, donde concentra una importante cantidad de indígenas, tornándose, por momentos, inexpugnable, junto a su esposa y sus amazonas. La tarea realizada por Padilla resulta fundamental porque impide a los ejércitos absolutistas el avance hacia el sur, dando tiempo a San Martín para levantar el Ejército de los Andes con el cual llevar su proyecto de liberación a Chile y Perú. Pero el 14 de setiembre de 1816, en la acción de Villar, recibe un balazo que le provoca la muerte. El jefe enemigo – Aguilera – lo degüella y luego cuelga su cabeza en una pica, en el pueblo de La Laguna. En mayo de 1817, la Juana acaudilla a su gente y controla la zona de La Laguna, recuperando la cabeza de Manuel Ascencio. La lucha de los Padilla constituye una verdadera gesta, nutrida de altruismo, en la cual no sólo pierden todos sus bienes sino también sus hijos. Años después de la muerte de Manuel, Bolívar visita a la Juana, en su modesta vivienda, para agradecerle todo lo que ella y su difunto marido han hecho por la revolución. Poco, sin embargo, los recuerda la historia oficial, ni tampoco la literatura o la cinematografía, siempre renuentes a reivindicar a los líderes de las masas populares latinoamericanas.